Хвороба Німана-Піка типу С

/ Хвороба Німана-Піка типу С

Установа розробник: ГБУЗ «Науково-практичний центр дитячої психоневрології Департаменту охорони здоров'я міста Москви»

Укладачі: доктор медичних наук, професор, директор ГБУЗ «Науково-практичний центр дитячої психоневрології» Департаменту охорони здоров'я міста Москви Т.Т. Батишева. доктор медичних наук, заступник директора з наукової роботи ГБУЗ «Науково-практичний центр дитячої психоневрології» Департаменту охорони здоров'я міста Москви О.В. Бикова; кандидат медичних наук, лікар-генетик ГБУЗ «Науково-практичний центр дитячої психоневрології» Департаменту охорони здоров'я міста Москви О.Б. Кондакова. кандидат медичних наук, зав. відділенням кабінету ботулінотерапіі, лікар-невролог, лікар функціональної діагностики Л.Я. Ахадова. кандидат медичних наук, науковий співробітник ГБУЗ «Науково-практичний центр дитячої психоневрології» Департаменту охорони здоров'я міста Москви М.М. Шатілова. вчений секретар ГБУЗ «Науково-практичний центр дитячої психоневрології» Департаменту охорони здоров'я міста Москви С.В. Глазкова.

Рецензент: доктор медичних наук, завідувачка відділенням медичної генетики Російської дитячої клінічної лікарні С. В. Михайлова

Призначення: фахівців з дитячої неврології та генетики, лікарів окружних клініко-діагностичних центрів, стаціонарів, реабілітаційних центрів, що здійснюють ранню діагностику, лікування та реабілітацію дітей з патологією центральної нервової системи.

Даний документ є власністю Департаменту Охорони здоров'я міста Москви, не підлягає тиражуванню і розповсюдженню без відповідного дозволу.

Рідкісні захворювання є в кожній області медицини. Приблизно 80% з них мають генетичну природу. Всього ж, за оцінками експертів, в світі налічується близько 5-7 тисяч небезпечних для життя рідкісних захворювань. Серед них зустрічаються досить екзотичні недуги: синдром кабукі (в Європі зафіксовано близько 300 випадків), синдром Паллістера-Киллиана (в Європі — 30 випадків), прогресуюча кісткова гетероплазія, хвороба Німана-Піка, хвороба Гоше. Є й ті, що зустрічаються частіше: муковісцидоз, гемофілія, різні форми раку, мієлома, хвороба Альцгеймера, хвороба Гентінгтона та інші.

Спадкові хвороби накопичення (Lysosomal Storage Diseases) — група захворювань, що розвиваються при порушенні розпаду углеводсодержащих з'єднань і накопиченні макромолекул в різних органах і тканинах організму в результаті генетично зумовленого дефіциту ферментів.

Серед них найбільше значення мають наступні групи хвороб:

• ряд інших лізосомних хвороб накопичення (хвороба Помпе).

До теперішнього часу виділено близько 100 різних нозологічних форм хвороб накопичення.

До недавнього часу медицина не мала ефективними засобами лікування хворих зі спадковими хворобами накопичення. Терапія носила паліативний характер. З 90-х рр. ХХ століття розпочато клінічна корекція лізосомних хвороб накопичення за допомогою практично безпечною і ефективною ферментозаместітельной терапії (Enzyme Replacement Therapy). Суть цієї терапії — введення в організм пацієнта ферменту з нормальною активністю. Модифікована форма ферменту допомагає проникати йому в клітини тканин мішеней, каталізує гідроліз субстратів накопичення. Оскільки період напіввиведення ферменту в клітині становить кілька десятків годин, необхідно проводити ферментозаместітельной терапію протягом усього життя. Хвороби накопичення (синонім: тезаурісмози, накопичувальні ретікулези) — загальна назва великої групи захворювань, що характеризуються вродженими чи набутими порушеннями метаболізму і патологічним накопиченням в крові і (або) клітинах різних органів продуктів обміну речовин.

Хвороба Німана-Піка відноситься до групи спадкових дегенеративних захворювань нервової системи людини, при яких має місце накопичення ліпідів в головному і кістковому мозку, лімфатичних вузлах, селезінці і печінці, тобто відноситься до сфінголіпідози.

Виділяють три класи сфинголипидов (сфінгомієліни, гангліозиди, цереброзидів) і, відповідно, три групи сфінголіпідози — Сфінгоміеліноз, гангліозідози і цереброзідози. Сфінголіпідози відносяться до тезаурісмози (хворобам накопичення)

— спадкових захворювань, при яких відбувається накопичення певної речовини через відсутність або дефекту ферменту, метаболізуючого його.

I. Сфінгоміеліноз (хвороба Німана-Піка). II. гангліозідози

Хвороба Тея-Сакса Хвороба Сандхоффа-Нормана-Ландінга Ювенільний гангліозідози.

III.Цереброзідози Глюкоцереброзідоз (хвороба Гоше) Галактоцереброзідоз (хвороба Краббе)

Хвороба Фабрі — порушення обміну ді-і трігексозоцереброзідов Сульфатідоз (хвороба Грінфілд-Шольца)

Хвороба Остіна — поєднане порушення обміну сульфатідов і мукополісахаридів. Ведучими змінами при всіх цих захворюваннях є ураження:

1. нервової системи,

З огляду на тяжкість і поліорганность ураження при цьому захворюванні в Росії прийнятий стандарт надання спціалізірованной медичної допомоги пацієнтам з хворобою Німана Піка тип С. «Відповідно до статті 37 Федерального закону від 21 листопада 2011 N 323-ФЗ" Про основи охорони здоров'я громадян у Російській Федерації "(Відомості Верховної Ради України, 2011, N 48, ст. 6724; 2012 N 26, ст. 3442, 3446) наказую: затвердити стандарт спеціалізованої медичної допомоги дітям при хворобі Німана-Піка, тип C згідно з додатком.»

Хвороба Німана-Піка типу С (НП-С) рідкісне, прогресуюче спадкове захворювання, хвороба внутрілізосомное накопичення ліпідів, пов'язане з мутаціями в геннах NPC1 і NPC2. НП-С характеризується широким клінічним поліморфізмом і Мультисистемність проявів: вісцеральні, неврологічні і психіатричні симптоми можуть виявлено як ізольовано, так і в поєднанні один з одним. Вік початку захворювання, тяжкість проявів і швидкість прогресування також варіабельні і можуть відрізнятися у різних пацієнтів. Різноманітність і неспецифічність клінічних симптомів, а також широкий діапазон віку маніфестації часто призводить до затримки в постановці діагнозу в середньому на 5-6 років, в ряді випадків діагноз не встановлюється зовсім.

Наявність патогенетичного Субрата-редуцирующей терапії (Міглустат) дозволяє зменшити неврологічні прояви та сповільнити прогресування захворювання. Ефективність терапії залежить від часу початку лікування, на більш ранніх стадіях захворювання лікування більш ефективно, в зв'язку з чим, виникає питання про більш ранньому виявленні захворювання.

2. Історія питання

Вперше хвороба Німана-Піка типу С була описана в кінці 1920-х років німецьким педіатром Albert Niemann, який описав основні клінічні прояви захворювання, і Ludwig Pick, який описав патоморфологічні ознаки захворювання.Надалі було встановлено, що у ряду пацієнтів патологічні прояви пов'язані з дефіцитом кислої сфінгомієлінази, у інших же спостерігається порушення транспорту ліпідів без ферментного дефекту. У 1958 році A.Crocker і Farber виділив 4 клінічні форми хвороби Німана-Піка: А, В, С і D. Тип А характеризується важкими вісцеральними симптомами з залученням ЦНС, тип В характеризується хронічним перебігом, гепатоспленомегалією, нервова система зазвичай не втягується. Обидва типи (А і В) пов'язані з мутаціями в гені SMPD1 і дефіцитом сфінгомієлінази. У 1966 році Brady зі співавторами описали відсутність ферментного дефекту при типі С і Д. У 1994 році була встановлена ​​генетична самостійність хвороби Німана-Піка типу С, тип D в даний час розглядається як підтип НП-С.

Хвороба Німана-Піка типу С — панетнічна захворювання, хоча в деяких специфічних етнічних групах може зустрічатися частіше. Справжня поширеність хвороби Німана-Піка типу С ймовірно недооцінювати через поліморфізму проявів і труднощів діагностики. На сьогоднішній день захворюваність оцінюється між 0,66 і 0, 83 на 100 000 живих новонароджених (1: 120 000 -1: 150 000). Захворюваність оцінювалася по співвідношенню виявлених випадків НП-С по відношенню до числа новонароджених в період 1988-2002 у Франції, Німеччині, Великобританії. У той же час, оновлені дані (Франція 2000-2009) показують, що захворюваність склала 0,96 на 100 000 новонароджених (1: 104 000), що дозволяє припустити більш високу поширеність цього захворювання.

4. Етіологія і патогенез

НП-С є аутосомно — рецесивним спадковим захворюванням, пов'язаним з мутаціями в геннах NPC1 (˞ 95% випадків) і NPC2 (˞ 4% випадків), у ряду пацієнтів генетичний дефект встановити не вдається. Ген NPC1 локалізована на хромосомі 18q1112, містить 25 екзонів, ген NPC1 розташований на хромосомі 14q24.3, містить 5 екзонів. До листопада 2012 року було ідентифіковано 252 патогенних мутації в гені NPC1 і 18 — в гені NPC2. Для окремих мутацій описані гено-фенотипічні кореляції, в той же час спостерігаються різні клінічні прояви у сибсов з ідентичними мутаціями. Мутації призводять до порушення внутрілізосомное транспорту ліпідів і порушення естеріфікаціі холестерину, в результаті чого відбувається внутрішньоклітинне накопичення різних типів ліпідів і порушення обміну гликосфинголипидов в різних органах і тканинах, що приводить до характерних клінічних проявах.У печінці і селезінці відбувається переважне накопичення неестеріфіцірованним холестерину і сфінгоміеліна (перевищення концентрації в 2-5 разів у порівнянні зі здоровими), фосфатів, гликолипидов (лактозілцерамід і глікозілцерамід), а також вільного сфингозина і сфінганіна. У головному мозку в меншій мірі виявляється накопичення холестерину і сфінгоміеліна, переважно накопичуються гликосфинголипидов, особливо GM 2 і GM3. Накопичення ліпідів викликає збільшення розмірів клітини з подальшою її загибеллю, що й обумовлює клінічні прояви.

5. Клінічні прояви та диференціальна діагностика

Хвороба Німана-Піка типу С є системним захворюванням з переважним ураженням селезінки, печінки і головного мозку, що призводить до вісцеральним. неврологічним і психіатричним проявам (Таб. 1).

Класифікація проявів НП-С

Вік початку маніфестації варіює в широкому діапазоні: від перинатального періоду до дорослого, з піком маніфестації в дитячому віці (5-8 років). НП-С

характеризується поєднанням вісцеральних, неврологічних і психіатричних симптомів, в той же час гепатоспленомегалия може передувати неврологічним і психіатричним симптомам протягом багатьох років. Найчіткіше мультисистемность простежується при ранній маніфестації захворювання, при пізньому початку на перший план виходять прогресуючі неврологічні і психіатричні розлади. При маніфестації в ранньому дитячому віці часто спостерігається затримка психомоторного розвитку, при маніфестації в більш пізньому віці втрата раніше набутих навичок.

Залежно від віку початку хвороби НП-С розрізняють кілька форм хвороби, що розрізняються за типом перебігу і тривалості життя: неонатальна (маніфестація до 3 місяців), рання дитяча (3 місяці 2 роки), пізня дитяча форма (2 — 6 років), юнацька (6 — 15 років) і доросла форми (старше 15 років) (Таб. 2)

Клінічні прояви хвороби Німана-Піка типу С в залежності від віку маніфестації.

В. Вісцеральні прояви

Ізольована незрозуміла спленомегалія с / без гепатомегалии спостерігається у більшості пацієнтів з НП-С. Поєднання незрозумілою спленомегалії з неврологічними і психіатричними симптомами завжди є високим предиктором НП-С.Виразність спленомегалії коливається від незначної, яка виникає тільки на УЗД, до вираженої, більш значуще збільшення характерно для раннього дитячого віку. Важливо, що вираженість спленомегалії не корелює з виразністю і початком маніфестації неврологічних симптомів, а також тяжкістю захворювання. Відсутність спленомегалії не є причиною для відмови від виключення діагнозу НП-С. У підлітків і дорослих часто зміни виявляються лише при проведенні ультразвукового дослідження. На відміну від спленомегалії гепатомегалия є менш специфічним симптомом НП-С, зазвичай спостерігається в поєднанні зі збільшенням селезінки, рідко ізольовано. Гепатоспленомегалія може спостерігатися і при інших спадкових хворобах обміну, таких як мукополісахаридози, хвороба накопичення глікогену, Сандхоффа синдром, гангліозідози GD3, дефіцит лізосомної кислої ліпази, а також при хворобі Німана-Піка типу А і В.

Затяжна холестатичнажовтуха новонароджених. Спектр печінкових порушень в період новонародженості коливається від транзиторної коньюгаціонной гипербилирубинемии до важкої холестатической гепатопатии з розвитком печінкової недостатності і смерті в перші роки життя. Наявність затяжний холестатичної жовтяниці новонароджених в анамнезі є високим предиктором НП-С, більш характерно для пацієнтів з ранньої малюкової та пізньої дитячої формою. Підвищення рівня кон'югованого білірубіну становить до 30% від загального білірубіну на період понад 2 тижнів, має холестатична природу. У пацієнтів може спостерігатися ахолічний стілець.

Водянка плода або асцит у плода

Водянка плода у пацієнтів або сибсов часто спостерігається в періоді новонародженості при багатьох лізосомних хворобах накопичення, при НП-С спостерігається рідше, ніж при інших хворобах накопичення. Водянка плода при НП-С має неімунний природу і завжди супроводжується асцитом, ніколи не проявляється як класична водянка плода. Зазвичай діагностується за допомогою ультразвуку на допологовому етапі, виявляється